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難治性高血壓采用去腎交感神經術的治療研究

時間:2020-02-10 來源:協和醫學雜志 作者:李清霖,張宇清 本文字數:9009字

  摘    要: 難治性高血壓(resistant hypertension,RH)是指在改善生活方式基礎上應用可耐受的足夠劑量且合理的3種降壓藥物(包括一種噻嗪類利尿劑)治療至少4周后,診室和診室外(包括家庭血壓或動態血壓監測)血壓值仍在目標水平之上,或至少需要4種降壓藥物才能使血壓達標,目前尚缺乏有效的治療方案。去腎交感神經術(renal sympathetic denervation,RDN)作為RH的一種治療手段,在病理生理機制上已被基礎實驗證實。早期Ⅰ代RDN的臨床試驗結果并不統一,Ⅱ代RDN改進了消融技術并在最近的高血壓臨床試驗應用中得到了陽性結論,同時RDN用于治療其他疾病的臨床試驗也產生了陽性結果。但由于目前尚無對腎交感神經活動的具體評估方法,無法準確篩選出適宜行RDN的人群,故其臨床應用仍存在爭議。

  關鍵詞: 難治性高血壓; 去腎交感神經術; 介入治療;

  Abstract: The diagnosis of resistant hypertension is made when a patient's blood pressure( BP) is not under control after taking appropriate lifestyle measures and treatment with optimal or best-tolerated doses of 3 antihypertensive medications( a diuretic should be 1 component) for at least 4 weeks or 4 drugs are required to control BP. The inadequate BP control is confirmed by BP measurements of office and out-of-office( ambulatory BP monitoring and Home BP monitoring). Resistant hypertension lacks effective treatment. As a treatment method of resistant hypertension,the pathophysiology of renal sympathetic denervation( RDN) has been confirmed by basic research. Although early studies using the first-generation came to different conclusions,recent clinical trials have reached a positive result with a radiofrequency ablation system of the secondgeneration. However,the evaluation method for the activity of the renal sympathetic nerve is not clear so that it is hard to accurately screen out the patients who are appropriate for RDN. The clinical application of RDN is still controversial.

  Keyword: resistant hypertension; renal sympathetic denervation; interventional therapy;

  近年來,有關去腎交感神經術(renal sympathetic denervation,RDN)治療難治性高血壓(resistant hypertension,RH)的研究不斷涌現,相關研究結果跌宕起伏,引發同行們進行了更加理智和深入的思考,即RDN治療技術是否如其機制和早期臨床研究顯現的那樣有效,抑或是另一個極端?本文將從機制和臨床研究角度對RDN治療技術進行深入剖析,分析這種干預策略在RH及相關疾病領域的治療地位。

  1 、腎交感神經的作用

  腎交感神經是交感神經的效應器和感受器,對心血管、內分泌以及呼吸系統均有作用。腎交感神經間接參與了機體某些病理生理過程。當腎交感神經興奮時,全身交感神經張力明顯增強,切斷交感傳入神經纖維后,全身交感神經張力降低[1]。腎交感神經系統激活時,中樞交感神經系統亦通過位于腎動脈外膜的傳入神經纖維被激活,臨床表現為血壓升高、心率加快等。

  平靜狀態下,腎傳出交感神經活性處于較低水平,交感活性的改變對腎血流量影響非常有限;若出現應激因素,腎傳出交感神經的興奮性則明顯增高,局部腎素-血管緊張素系統(renin-angiotensin-aldoster-one system,RAAS)被激活,神經末梢分泌交感遞質,導致腎血管收縮[2]。腎交感神經興奮性提高可降低腎小球濾過率(glomerular filtration rate,GFR),促進腎近曲小管對鈉、水的重吸收,導致水鈉潴留[2]。

  腎交感神經興奮可誘發胰島素抵抗、減少胰腺血流量,升高血糖水平,是糖尿病發生的重要機制[2]。在阻塞性睡眠呼吸暫停時,可興奮中樞交感神經和RAAS,激活腎交感神經[3],導致水鈉潴留和兒茶酚胺、內皮素等氣道收縮物質分泌增加,也是高血壓的重要致病因素之一。

  2、 去腎交感神經術治療難治性高血壓的可能病理生理機制

  在排除了服藥依從性、不良生活方式如鈉鹽攝入[4]、血壓測量和評估誤差、治療策略不當、繼發病因及遺傳因素的情況下,RH的具體病理生理機制尚不明確,但已有大量研究表明RH與腎交感神經激活密切相關[5]。在解剖結構方面,腎交感神經位于腎動脈的外膜層,非?拷芮,因此適合經血管內入路的消融治療[6]。RDN可能有腎臟保護作用[7],對GFR無不良影響,對既往有蛋白尿的患者行RDN術會導致尿蛋白下降[8],這可能是由于腎血流量自身調節能力抵消甚至超過了RDN導致的腎血流變化。

  RDN對鈉排泄的影響可能與其治療高血壓相關,但目前唯一的一項RDN臨床試驗[9]表明,降壓療效明顯患者與療效較差患者相比,鈉排泄量無顯著變化,但本研究未將飲食補償作用考慮在內,故目前RDN對于鈉代謝的作用仍未可知。
 

難治性高血壓采用去腎交感神經術的治療研究
 

  RDN可能有阻斷腎交感神經對心室重構的促進作用。無論是動物實驗[10],還是小規模臨床研究[11,12]均顯示RDN可明顯抑制心肌肥厚的進程,改善患者左心室壓力及容積,提高射血分數。RDN治療后心臟后負荷明顯下降,但對于心臟前負荷的作用至今尚無明確報道。β受體阻滯劑已成為心力衰竭的基礎治療藥物[13],在心力衰竭患者中,RDN對心率60次/min以上的患者有負性心率效應,且這種效應獨立于收縮壓(systolic blood pressure,SBP)的降低[14]。

  由于無法對交感神經活性進行直接評估,RDN與交感神經活性之間的臨床試驗十分缺乏,目前的結論均是基于間接評估,如心臟閃爍掃描術、心率變異率和肌交感神經張力等[15,16],但用于評估RDN療效的結果仍不一致。

  3 、去腎交感神經術成功治療難治性高血壓的術前預測指標

  根據2018年歐洲高血壓指南,目前RDN的適應證為RH,定義為在改善生活方式基礎上應用可耐受的足夠劑量且合理的3種降壓藥物(包括一種噻嗪類利尿劑)治療至少4周后,診室和診室外血壓值仍在目標水平之上,或至少需要4種降壓藥物才能使血壓達標[16]。RDN能否成功治療RH可能與以下5點術前指標相關。

  3.1 、腎動脈解剖特點

  腎交感神經位于腎動脈和側支的內膜層附近,故越靠近遠端阻斷的概率越大[17]。有研究表明[18],副腎動脈或腎動脈早發分支可能是導致RDN效果不佳的負性影響因素之一,但近期發表的RADIO-SOUND-HTN研究[19]顯示,僅對腎動脈主干消融與主干+分支消融相比,對血壓的下降幅度無差異,故腎動脈解剖變異對RDN療效的預測作用仍不明確。

  3.2、 肥胖

  體質量指數對RDN降壓療效的影響相關研究結論不一,因此,肥胖對于RDN療效的預測作用仍然不明[6]。

  3.3、 血管年齡及硬化程度

  單純收縮期高血壓患者對RDN的治療反應不佳[20],以有創方法測量得到的動脈僵硬程度與RDN有效性之間呈負相關關系[21]。SPYRAL HTN系列試驗排除了單純收縮期高血壓的患者,得出了陽性結論[22,23],側面印證了RDN療效與血管硬化程度之間的關系。

  3.4、 腎功能

  出于安全性考慮,RDN的臨床試驗將估算的GFR(estimated GFR,e GFR)<45 ml/(min·1.73 m2)的患者排除在外。但有一些納入慢性腎功能不全患者的臨床試驗表明[24,25],腎功能損害的患者有更高的交感神經活性。合并腎功能不全的RDN組血壓變化與e GFR值成反比[26],因此腎臟功能可能是RDN療效的預測指標之一,但仍需更多隨機對照試驗加以驗證。

  3.5 、腎神經刺激

  動物實驗[27]表明,刺激腎動脈近端和中段腎神經導致的血壓升高效應,與刺激腎動脈遠端產生的效應存在差異。臨床研究[28,29]發現,通過腎神經刺激(renal nerve stimulation,RNS)導致血壓升高的效應在RDN后與RDN前相比有所減弱。最近新的消融器械可在消融前篩選血壓升高是否由腎神經活動所介導,其評估試驗(SMART Study,ID:NCT02761811)尚未公開報告結果[30]。

  4、 去腎交感神經術降壓治療的臨床試驗

  4.1、 Ⅰ代去腎交感神經術

 、翊鶵DN的缺點包括單電極消融,受呼吸影響大、貼壁旋轉困難、四象限消融不充分[31]。主要研究為SYMPLICITY HTN系列臨床試驗。SYMPLICITY HTN-1試驗[32]、SYMPLICITY HTN-2試驗[33,34,35]發現RDN術后血壓明顯下降且降壓效應持續存在。然而SYMPLICITY HTN-3試驗[36]則顯示RDN組與假手術組血壓無明顯差異。SYMPLICITY HTN-3得出陰性結果的可能原因包括:(1)SYMPLICITY HTN-3研究中進行RDN操作的醫院手術經驗可能不足;(2)該研究使用Ⅰ代RDN技術,難以保證對腎交感神經進行全面消融;(3)無指標量化RDN組的腎交感神經的有效阻斷情況[31]。

  4.2、 Ⅱ代去腎交感神經術

 、虼鶵DN在消融器械、方式等方面均有較大改善,增加了對遠端腎動脈主干和分支的消融,極大提高了RDN治療的有效率[37]。主要包括SPYRAL系列臨床試驗。SPYRAL HTN-ON MED[22]、SPYRAL HTN-OFF MED[23]為多中心、單盲、假手術對照臨床試驗,入組患者均以24 h動態血壓監測(ambulatory blood pressure monitoring,ABPM)評估血壓,均以Ⅱ代RDN進行腎動脈主干和分支消融。結果顯示RDN組24h ABPM較對照顯著降低。

  SYMPLICITY系列研究與SPYRAL研究得出了不同結論(表1),其原因可能為SPYRAL研究選擇了適合行RDN治療的人群,如年齡相對較小、基礎心率較快、舒張壓較高[37]。

  4.3、 血管內超聲去腎交感神經術

  RADIANCE-HTN SOLO研究[38]是一項國際多中心、隨機、盲法、假手術對照研究(n=146),中斷降壓治療4周,手術組實行血管內超聲RDN。2個月隨訪顯示,RDN組日間動態血壓較對照組明顯降低,在2個月時兩組血壓≥135/85 mmHg的入選者接受降壓藥物治療,RDN組接受降壓治療的人數明顯低于對照組,且6個月隨訪顯示上述接受降壓治療的患者日間動態SBP降低≥5 mm Hg的比例RDN組顯著高于對照組。RADIOSOUND-HTN研究[19](n=120)對導管內消融RDN和血管內超聲RDN進行比較,提示血管內超聲RDN降壓效果優于導管內消融RDN。

  5 、去腎交感神經術治療難治性高血壓的地位

  大量動物實驗及外科治療已提供了RDN治療RH的依據,雖然早期臨床研究在設計方面存在缺陷,患者的依從性狀況也并未真正得到有效評估,但近3年的多中心臨床試驗以假手術組作為對照均得出了陽性結果,提示RDN治療RH的理念成立,當然,另一方面也表明其降壓幅度并非早期研究顯示的那么大。畢竟RDN的治療仍然是針對高血壓多種發生機制中的交感增高這一機制進行干預的,其治療效應主要取決于高血壓患者交感興奮性的高低,因此篩選合適的患者尤為重要,中青年、心率較快和舒張壓較高的患者更適合采用RDN治療。這在針對其他交感興奮性增高患者的RDN治療中也得到了側面驗證,如在糖代謝異常和糖尿病患者中,RDN可顯著改善患者血糖[2]。RDN可顯著降低阻塞性睡眠呼吸暫停伴RH患者的呼吸暫停低通氣指數[3]。但如果選擇患者不當,RDN療效則明顯不佳,如在病理生理機制為血管彈性降低所導致的老年單純收縮期高血壓患者、腎功能不全患者,不僅SYMPLICITY HTN-3結果顯示對這兩類患者療效不佳,近期研究發現,合并慢性腎功能不全的RH患者進行RDN治療1年后,e GFR亦無明顯變化[44]。雖然目前RDN治療RH的左心室質量指數、二尖瓣外環速度E/E’顯著減低,左心室射血分數也有明顯改善,這種作用獨立于其降壓和減慢心率效應[13],但對心力衰竭的前景并不明朗[45]。

    表1 Ⅰ代RDN與Ⅱ代RDN主要臨床試驗及其結果
表1 Ⅰ代RDN與Ⅱ代RDN主要臨床試驗及其結果

  *除外e GFR<45 ml/(min·1.73 m2)、繼發性高血壓、腎臟解剖結構及一般情況不適合行RDN術的患者,且所有患者在入組前均予≥3種降壓藥物規范治療,基線血壓為在規律口服降壓藥物(血管緊張素轉換酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑、β受體拮抗劑、鈣通道阻滯劑、利尿劑)治療下測定;#DENER-HTN研究比較了RDN聯合標準的階梯降壓治療和單純階梯降壓治療的血壓變化,兩組血壓下降幅度平均差為-5.9 mm Hg;§20~80歲輕中度高血壓,所有入選者在入組前均已停用降壓藥物,基線血壓為停用降壓藥物3~4周時測定,所有入選者均經腎血管造影等排除了不適合行RDN術的情況;RDN:去腎交感神經術;RH:難治性高血壓;T1DM:1型糖尿病;T2DM:2型糖尿病;OSA:阻塞性睡眠呼吸暫停;SBP:收縮壓;DBP:舒張壓;△SBP:收縮壓變化;△24 h SBP:24 h動態收縮壓變化;e GFR:估算的腎小球濾過率

  SPYRIAL試驗結果表明RDN治療后血壓降幅有統計學意義,但同時存在樣本量有限、隨訪時間較短、很難進行亞組分析及回歸分析等不足。其研究結論需要更大樣本量、更長隨訪時間的臨床試驗進一步證實。

  6、 展望

  關于RDN治療高血壓機制的探索在不斷深入,實驗研究已奠定了RDN治療高血壓的理論基礎,臨床研究的入選人群也已從初期的RH患者過渡到一般高血壓患者。隨著更多研究的深入開展,一方面證明了RDN治療高血壓的有效性,另一方面也發現了RDN的局限性,即研究樣本量較小且隨訪時間較短。因此,今后研究的重點應放在如何正確選擇具備RDN治療適應癥證的人群,如何提高RDN的效果,以及如何尋找有效評估RDN療效的生物標志物,從而造福更多患者。

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    論文來源參考:李清霖,張宇清.去腎交感神經術治療難治性高血壓[J].協和醫學雜志,2020,11(01):6-11.
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